苯甲酸利扎曲普坦片说明书

【药品名称】

通用名称：苯甲酸利扎曲普坦片
商品名称：欧立停
英文名称：Rizatriptan Monobenzoate Tablets
汉语拼音：Benjiasuan  Lizhaquputan Pian
【成份】
本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化学名称为：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲 哚－3－基]乙胺苯甲酸盐。
其结构式为：
分子式：C15H19N5·C7H6O2
分子量：391.47
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】用于成人及6至l7岁儿童有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。不适用于预防偏头痛，不适用于半身不遂或基底部偏头痛患者。
【规格】5mg(以利扎曲普坦计）
【用法用量】
1、成人
推荐成人偏头痛急性发作时本品首次给药剂量为5mg或10mg。10mg的药效可能会优于5mg，但可能会增加不良反应的发生风险。
成人再次给药剂量
目前安慰剂对照研究尚未确定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用药的剂量，如果偏头痛再次发作，可在首次给药2小时后再次用药，每24小时内用药剂量不应超过30mg。每30天内平均发作4次以上头痛者的用药安全性尚未得到证实。
2、6-17岁儿童患者的用药剂量
应根据儿童的体重调整用药剂量。推荐剂量：体重<40Kg(881b)者为5mg，体重≥40Kg
(881b)者为10mg。
6-17岁儿童患者24小时内使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到证实。
3、使用普萘洛尔患者的剂量调整
成人
同时使用普萘洛尔的成人患者，本品的推荐剂量为5mg，24小时内用药不宜超过3次（即15mg)。
儿童患者
体重≥40Kg(881b)同时使用普萘洛尔的儿童患者：本品推荐剂量为5mg(24小时内最大用药量为5mg)。体重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛尔治疗的儿童患者，不推荐使用本品。
【不良反应】
临床已有使用5-HT1受体激动剂导致严重不良反应甚至死亡的报告，但这些反应发生的机率非常小，且患者多伴有严重的冠状动脉疾病。这些不良反应包括冠状动脉痉挛、暂时的心肌缺血、心肌梗塞、室性心动过速、心室颤动。
临床研究中不良反应的发生率：在一项大于3700例患者的临床试验中，单次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常见的不良反应是疲劳无力、嗜睡、疼痛和压迫感、头晕，且与剂量有关。在一项长期的延续性研究中，患者被允许多次给药长达一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反应而退出试验。
下表列出了单次服用苯甲酸利扎曲普坦后与药物有关的不良反应(发生率大于2％且与安慰剂组有显著性差异）。这些不良反应数据是在具有高度选择性人群中经过密切临床观察后获得的，实际临床应用或其他临床试验中，由于使用方法、不良反应的表述及治疗手段的差异，这些不良反应的发生率可能会有所变化。
总的来说，患者对苯甲酸利扎曲普坦片有着良好的耐受性，绝大多数不良反应轻微且短暂。临床发现当给药次数增至每24小时三次时，这些不良反应的发生率并不会升高，同时使用预防偏头痛的药物如普奈洛尔、口服避孕药或镇痛药不会改变不良反应的发生率，年龄和性别对不良反应亦无影响，种族对不良反应发生率的影响暂无充足数据。
其它与苯甲酸利扎曲普坦给药有关的不良反应：下面将给出临床应用中报道的不常见的不良反应。由于这些报告包括开放性试验中获得的数据，不能确定这些不良反应与苯甲酸利扎曲普坦的相关性，且这些不良反应报告及描述不良反应的学术用语可能存在差异等，限制了对这些不良反应发生率进行定量评估。不良反应的发生率是通过使用苯甲酸利扎曲普坦的总人数(n=3716)和报告不良反应的患者总数计算出来的。数据列出的不良反应不包括以前已经列出的常见的或者几乎与药物无关的不良反应。这些反应按照身体系统和发生的概率前后排列，发生概率的定义如下：常见指发生率大于1/100，偶见指发生率在1/100和1/1000之间，罕见指发生率小于1/1000
l、一般的：偶见有寒战、对热敏感、面目浮肿、宿醉效应、腹胀，罕见有发热、体位效应、晕厥、水肿。
2、非典型感觉：常见冷感或热感。
3、心血管系统：常见心悸，偶见心动过速、四肢发冷、血压升高、心动过缓、心律不齐。罕见心绞痛。
4、消化系统：常见腹泻与呕吐，偶见消化不良、口渴、反酸、吞咽困难、便秘、胀气、舌部水肿，罕见厌食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、嗳气。
5、代谢系统：偶见脱水。
6、运动系统：偶见肌无力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痉挛、骨骼肌疼痛、关节痛、肌肉痉挛。
7、神经/精神：常见感觉迟钝、记忆力减退、兴奋和震颤。偶见神经过敏、眩晕、失眠、焦虑、抑郁、定向障碍、共济失调、构音障碍、思维混乱、多梦、步态异常、易怒、记忆障碍、情绪激动、感觉过敏。罕见感觉迟钝、人格解体、运动不能/运动迟缓、恐惧、痉挛、嗜睡、反射减弱。
8、呼吸系统：常见呼吸困难，偶见咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻窦炎，罕见咳嗽、呃逆、声音嘶哑、流涕、喷嚏、呼吸急促、咽部水肿。
9、特异感官：偶见视力模糊、耳呜、眼干、眼睛灼热、眼痛、眼睛不适、耳痛、撕裂感，罕见听觉过敏、嗅觉失真、畏光、幻视、眼痒、眼部肿胀。
10、皮肤组织：常见脸红，偶见出汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹，罕见红斑、痤疮、光过敏。
11、泌尿生殖系统：常见热潮红，偶见尿频、多尿、月经紊乱，罕见排尿困难。
6-17岁儿童患者
临床对照试验中儿童患者不良事件的发生率
国外一项评估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治疗偏头痛急性发作不良事件的临床对照试验中，共包括1382例6-17岁的儿童患者。其中，977人(72％)至少服用了一个剂量的MAXALT-MLT和/或安慰剂。儿童偏头痛急性发作临床试验中，MAXALT组与安慰剂组的不良事件发生率相近，儿童患者不良事件的种类与成人相近。
儿童患者服用MAXALT-MLT的其他相关不良事件
以下为少见不良事件，因为以下不良反应报告数据的来源包括开放性试验，其因果关系并不完全可信。而且，不良反应报告的要求和描述不良事件的术语不相同，这会影响不良事件发生率报告的准确性。
6-17岁儿童不良事件发生率即为用药后发生不良事件的人数与使用 MAXALT-MLT总人数(N=1068)的比值。所报告的不良事件发生率均≥1％，或者有理由认为该不良事件的发生与用药有关。报告进一步按照系统进行了细化，并按照发生率的大小依次降序排列。发生率>1％者为常见不良事件；发生率为1％-1‰者为不常见的不良事件；发生率<1‰者则为罕见的不良事件。
全身性：常见——疲劳
耳和迷路障碍：不常见——听力减退
消化系统：常见——腹部不适．
神经系统障碍：不常见——协调功能异常、注意障碍、晕厥前期表现
精神障碍：不常见——幻觉
上市后用药经验
下面列举了临床使用过程中出现的和各种监测系统自发报告的潜在的严重不良反应，这些具有代表性的不良反应报道来源于利扎曲普坦的国内外应用，除了在不良反应一节中已经列举的同时也包括那些一般的无需详述的不良反应。由于报告中列举的不良反应事件来自于世界各地的上市后临床应用的自发报告，所以不能确定这些不良反应的发生率及其与利扎曲普坦的相关性。
l、心血管系统：心肌缺血，心肌梗死，周围血管缺血。
2、脑血管病：卒中。
3、神经/精神：5-羟色胺综合症，癫痫。
4、特异感官：味觉异常。
5、一般：过敏反应，过敏性/过敏性反应，血管性水肿(如面部水肿，舌肿胀，咽部水肿），哮喘，中毒性表皮溶解坏死症。
【禁忌】
1、本品禁用于缺血性心脏病(如心绞痛、心肌梗塞、静息性心肌缺血)或者符合缺血性心脏病、冠状动脉痉挛(包括变异型心绞痛)症状、体征的患者。另外，有其它明显症状的心血管疾病患者亦不应接受本品治疗。
2、急性或间隔的缺血性发作(TIA)的忠者
3、末梢血管疾病(PVD)
4、局部缺血性肠疾病患者患者
5、因本品可能导致血压升高，故未经控制血压的高血压患者禁用。
6、在服用本品24小时内，禁止服用其他5-HT1激动剂，含麦角胺或麦角类药物(如双氢麦角胺或二甲麦角新碱)等。
7、半身不遂或基底偏头痛患者禁用。
8、正在使用或两周内使用过单胺氧化酶(MAO)抑制剂的患者禁用。
9、对利扎曲普坦过敏者禁用。
【警告和注意事项】
1、心肌缺血，心肌梗塞，变异性心绞痛：由于5-HT1B/1D受体激动剂有导致冠状动脉痉挛的可能性，使用本品时应注意发生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心脏疾病的危险。对于存在局部缺血、血管痉挛等冠心病风险因素的患者，建议不要使用本品。如确实需要使用，应在医生的监护之下进行，首次使用时应同时进行心电图的监测及心血管功能的评价。对于长期使用本品及存在冠状动脉疾病的患者，使用本品时，建议定期进行心血管功能评价。
2、心律不齐：有服用5-HT1受体激动剂几小时后发生威胁生命的心率紊乱包括心室心动过速、心室颤动导致死亡的报道。如果这些症状发生应立即停药。
3、服用本品可能导致胸腔、喉咙、颈部或颚部紧缩感压迫感等症状，对出现此症状的患者应排除冠心病和变异型心绞痛后方可再次给药。
4、脑血管疾病：应用5-HT1受体激动剂可能会导致严重的脑血管不良反应，包括：脑出血、蛛网膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多数误以为自己的症状为偏头痛，从而导致了不良反应的发生。偏头痛会增加患者同时发生脑血管疾病的可能性。脑血管疾病发生时，请立即停止用药。
5、其他血管痉挛反应：5-HT1受体激动剂可能会引起非冠状血管痉挛反应，如外周血管缺血性疾病，胃肠道血管缺血性疾病和梗塞(伴随腹痛和出血性腹泻)、脾梗塞和雷诺氏综合征。服用本品发生这种非冠状血管痉挛反应后，再次给药前需排除发生血管痉挛的可能。
6、药物使用过度的头痛：过度使用急性偏头痛药物(比如麦 角 胺，曲普坦，类 罂 粟 碱或者联合给药，每月给药10天甚至10天以上)可以导致头痛更剧烈。药物使用过度的头痛可以表现为偏头痛样的每天头痛，或者偏头痛的发作频率会显著增加。戒 毒和戒 毒治疗(经常会有短暂的头痛加剧)包括戒除过量使用药物，对患者来说是必要的。
7、5-羟色胺综合症：曲普坦类药物能引起5-羟色胺综合症，特别是在联合使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，或三环抗抑郁剂(TCAs)，  和单胺氧化酶(MAO)抑制剂时。5-羟色胺综合症可能引起的症状包括精神状态改变(如激动，幻觉，昏迷)，自律神经失调(如心动过速，血压不稳定，体温过高)，神经肌肉异常(如反射亢进，不协调)和/或胃肠道症状(如恶心，呕吐，腹泻)。上述症状可以在给予一个新的或者更大的剂量的血清素药物后在几分钟到几小时内发生。如果有上述5-羟色胺综合症的迹象要立即停止用药。
8、血压增高：5-H T1受体激动剂会显著升高患者的血压，包括高血压危象在内的不良反应已经有所报道，且不管患者是否患有高血压，但这种不良反应发生的概率较低。本品禁用于未经控制的高血压患者。
9、其他：本品仅用于已经确诊的偏头痛患者，若病人对本品的首次给药没行反应，再次给药前应进行偏头痛的重新诊断。
肾功能损害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。
若患者同时服用可能改变利扎曲普坦吸收、代谢或排泄的药物，使用本品时应加强监测。
本品的化学特性能与黑色素结合并有向含黑色素的组织(如眼睛)蓄积的可能，引起组织中毒，故长期使用本品应注意监测可能对眼睛的损害。
本品对于丛集性头痛的安全性和有效性尚未建立。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确，只有对胎儿的利大于弊时方可使用。大鼠实验发现利扎曲普坦大量存在于母乳中，其浓度为母体血药浓度的5倍甚至更高。哺乳妇女慎用。
【儿童用药】
6岁以下儿童用药的安全性及有效性尚不明确。苯甲酸利扎曲普坦治疗6-17岁偏头痛儿童的临床试验中，儿童用药不良反应的报道和使用安慰剂相近。推测儿童与成人的不良反应类型相似。
【老年用药】
本品在老年人(≥65岁)体内药代动力学与成年人相似，但老年人很少出现偏头痛，因此有这类患者中使用的临床经验有限。本品在治疗老年性自主神经痛方面(多半是男性患者)的安全性、有效性尚未确立，故老年患者应慎用本品。
【药物相互作用】
l、由于普萘洛尔可使本品的血浆浓度增加70％，若患者服用普萘洛尔同时服用本品，单次最大服用剂量为5mg(1片)。
2、含麦角的药物能加剧血管痉挛反应，在服用本品24小时内不可同时服用含有麦角胺或麦角类药物(如双氢麦角胺、二甲麦角新碱)。
3、由于本品与其他5-HT1激动剂联合使用可以加剧血管痉挛反应，所以应避免在24小时内同时服用本品和其它5-HT1激动剂。
4、有报道称本品与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)或者5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂((SNRIs)合用时，能引起5-羟色胺综合征，若因临床需要合用时，应注意对病人进行密切观察。
5、本品10mg与帕罗西汀同时服用后未发现两者存在临床或药理方面的相互作用。
6、本品与MAO-A抑制剂或非选择性MAO抑制剂合用时会导致利扎曲曾坦及其代谢物的AUC值升高，故使用本品时禁止与两者联合使用。
7、纳多洛尔/美托洛尔：在一项药物相互作用研究中，评估了一组12名健康受试者多剂量使用纳心安(每12小时80mg)和美多心安(每12小时100mg)情况下，口服利扎曲普坦10mg对药物动力学特征的影响，结果未发现药代动力学方面的变化。
8、口服避孕药：在一项药物相互作用研究中，18名健康的女性志愿者连续6天口服避孕药，同时给予苯甲酸利扎曲普坦(10~30 mg/day)后，结果未发现利扎曲普坦对乙炔雌二醇或炔诺酮血药浓度产生影响。
【药物过量】
临床上尚未出现服用过量的情况。
在一项超过300病人的研究中，利扎曲普坦40mg(单剂量或隔2小时给药双剂量)基本能够很好的耐受，头昏和幻觉是普遍的药物相关的副作用。
在一项临床药理研究中，12例受试者给予利扎曲普坦4小时内总累积量达到80mg，两例受试者出现昏厥和心动过缓，一例29岁的女性受试者在全部给药结束后3小时出现呕吐、心动过缓、头晕症状，在其它症状发作后的1小时，检测到对阿 托 品敏感的三度房室传导阻滞。另一名25岁的男子出现了短暂的头晕、晕厥、大小便失禁，在静脉穿刺后立即出现了5秒钟的心脏收缩骤停，这次静脉穿刺发生在此次研究项目患者给药80mg后2小时(患者给药时问超过4小时)。
另外，根据利扎曲普坦的药理学研究表明，药物过量有可能引起血压升高以及其他的心血管不良反应。一旦怀疑药物过量，可对病人进行洗胃，并且至少12小时内对病人进行临床观察和心电图监测。
血液透析治疗药物过量的有效性有待评价。
【药理毒理】
作用机制
利扎曲普坦对5-HTlB和5-HTID受体具有高度的亲和力，本品治疗偏头痛的作用机理推测是作为颅内血管和三叉神经系统神经末梢的5-HTIB/ID受体激动剂。
遗传毒性
体外和体内研究均没有发现利扎曲普坦的致突变和致畸作用。这些试验包括：Ames试验、哺乳动物致突变试验、染色体畸变试验、小鼠体内染色体畸变试验。
生殖毒性
雌性大鼠口服100m g/kg/day利扎曲普坦后会出现动情周期改变和交配延迟的现象，此时血浆暴露量约为每日人体口服最高推荐剂量(MRDD)30mg所达到暴露量的225倍。无效应剂量为10mg/kg/day(此剂量为人体MRDD所达到暴露量的15倍)，在此剂量下亦未发现雌性大鼠出现其他方面的生殖毒性。当给予雄性大鼠剂量高达250mg/kg/day时，未出现生育能力的下降和生殖机能的损伤(此剂量为人体MRDD所达到暴露量的550倍)。
致癌性
小鼠和大鼠分别口服利扎曲普坦100周和106周进行长期口服给药的致癌毒性研究，给药剂量125mg/kg/day。对血浆中原型药物AUC值进行检测，最高剂量组暴露量大约为人体日最大给药剂量(10mg/次，3次/天)时所测定的平均AUC值的150倍(小鼠)和240倍(大鼠)。两种动物均未发现因利扎曲普坦导致的肿瘤发生率增加。
【药代动力学】
本品口服吸收完全，平均绝对生物利用度约为45％，1～1.5小时达到平均最高血浆浓度(Cmax)，偏头痛发作对本品的吸收及药代动力学无明显影响，食物对其生物利用度亦无明显影响，但会延长达峰时间约1小时。临床试验时，食物对本品吸收无影响。
本品女性的药-时曲线下面积(AUC)比男性高约30％，多次给药无蓄积。
平均表现分布容积男性约为140升，女性为110升，血浆蛋白结合率较低(14％)。
本品主要由单胺氧化酶-A(MAO-A)通过氧化脱氨基反应代谢为吲 哚乙酸(IAA)，该物质对5-HTIB/ID受体无活性。代谢物N-去甲基利扎曲普坦是一种与原型药物具有5-HT1B/1D受体激动剂相似作用的化合物，血浆浓度约为原型药物的14％，其代谢过程与原型药物类似。其他少量代谢产物主要为N-氧化物、6-羟基化合物及6-羟基代谢产物的硫酸盐等，它们对5-HT1B/1D受体无活性。
口服经14C标记的利扎曲普坦10mg，120小时内发现本品绝大部分(约82％)通过肾脏排泄，12％在粪便中被发现。口服14C-利扎曲普坦后，血液中14C-利扎曲普坦约占放射量的17％。口服用药后，51％是以吲 哚乙酸(IAA)代谢物从尿液中排出，原形药约占14％。
本品在男性和女性中消除半衰期(t1/2)平均为2~3小时。
对细胞色素P450各亚型的影响：利扎曲普坦不会抑制肝脏中细胞色素P450亚型3A4/5，1A2，2C9，2C19和2E1的活性，对2D6亚型会竞争性抑制(Ki=1400 nM)，但此时的剂量已远高于临床使用剂量。
特殊人群：
老年病人：无偏头痛的健康老年志愿者(年龄65~77岁)服用利扎曲普坦后的药代动力学数据与其他健康志愿者(年龄18~45岁)的数据相似。
儿童病人：6-17岁儿童偏头痛病人使用苯甲酸利扎曲普坦片的药代动力学已经确认。
体重在20~39公斤的儿童病人单次给药苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片5mg和体重在40公斤以上的儿童病人单次给药苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片10mg后，观察结果与成人给予单剂量的苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片10mg相似。
性别：口服10mg利扎曲普坦后，女性的平均AUC和Cmax分别比男性高30％和11％，Tmax基本相同。
肝功能损伤患者：轻度或中度酒精性肝硬变患者及轻度肝功能衰退患者口服利扎曲普坦后的血药浓度与健康志愿者相似，中度肝功能衰退患者的血药浓度比健康志愿者高约30％。(参见“注意事项”)
肾功能损伤患者：肌肝清除率为10~60ml/min/1.73m2的肾功能损伤患者的AUC与健康受试者相似，当患者的肌肝清除率小于2ml/min/1.73 m2时，其AUC比健康受试者高约44％。(参见“注意事项”)
人种：研究显示，非洲裔美洲人和白种人的药代动力学数据没有显著差异。
【贮  藏】遮光，密封保存。
【包  装】药用聚氯乙烯硬片/药用铝箔包装，2片/板/盒、3片/板/盒、4片/板/盒、5片/板/盒、6片/板/盒或8片/板/盒。
【有效期】24个月
【执行标准】YBH1322 2008
【批准文号】国药准字H20080740
【生产企业】湖北欧立制药有限公司